所属・職名

医学研究院免疫細胞医学・教授

研究分野

腫瘍免疫、免疫治療

がんは免疫システムの破綻が原因となって発症してくる病気と考えられ、 免疫システムの操作により治療法を確立するという概念が確かめられるようになってきています。我々が現在開発を進めている「NKT細胞を用いた免疫治療」は、千葉大学にて研究開発が進められている新規治療法であり、これまでの基礎研究の結果から臨床研究を開始し、現在では厚生労働省の定めた第3項先進医療の枠組みで開発を進めています。これまで主にアカデミア主導で行われてきた免疫細胞治療の領域は、現在の日本では大手製薬企業が積極的に治験のトラックで開発を推進する分野にはなってはいないものの、平成26年の再生医療新法施行とともに、医薬品として上市するための環境は少しづつ整備されてきています。

今後、アカデミア主導新規治療開発モデルとなるよう関係部門と協力し、開発研究を進めていきたいと思います。

またこの分野の最先端研究は日進月歩であり、臨床研究の結果を基礎研究で解析し、開発中の治療法に反映させていく方法を確立し、 より有効な治療法が早期に開発できるよう進めていきたいと思います。

1. Hosokawa, H., Tanaka, T., Endo, Y., Kato, M., Shinoda, K., Suzuki, A., Motohashi, S., Matsumoto, M., Nakayama, K. I. and Nakayama, T. : Akt1-mediated Gata3 phosphorylation controls the repression of IFNγ in memory-type Th2 cells. Nat Commun. 7:11289 (2016).
2. Mise, N., Takami, M., Suzuki, A., Kamata, T., Harada, K., Hishiki, T., Saito, T., Terui, K., Mitsunaga, T., Nakata, M., Ikeuchi, T., Nakayama, T., Yoshida, H. and Motohashi, S. : Antibody-dependent cellular cytotoxicity toward neuroblastoma enhanced by activated invariant NKT cells. Cancer Sci. 107(3):233-241 (2016).
3. Frigault, M. J., Lee, J., Basil, M., Carpenito, C., Motohashi, S., Scholler, J., Kawalekar, O. U., Guedan, S., McGettigan, S., Posey, A Jr., Ang, S., Cooper, L. J., Platt, J., Johnson, F. B., Paulos, C. M., Zhao, Y., Kalos, M., Milone, M. and June, C. H. Identification of chimeric antigen receptors that mediate constitutive or inducible proliferation of T cells. Cancer Immunol Res. 3(4):356-367 (2015) .
4. Iwamura, C., Shinoda, K., Endo, Y., Watanabe, Y., Tumes, D. J., Motohashi, S., Kawahara, K., Kinjo, Y., and Nakayama, T. Regulation of memory CD4 T-cell pool size and function by natural killer T cells in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109(42):16992-16997 (2012) .
5. Fujii, S., Motohashi, S., Shimizu, K., Nakayama, T., Yoshiga, Y., and Taniguchi, M.Adjuvant activity mediated by iNKT cells. Semin Immunol 22(2):97-102 (2010) .

所属・職名

医学部附属病院臨床試験部・教授

所属・職名

大学院医学研究院イノベーション再生医学・教授

研究分野

再生医療、幹細胞生物学、血液学

2016年10月から京都大学とのクロスアポイント教員として、イノベーション再生医学教室の初代教授として赴任いたしました。

多能性幹細胞からの造血内皮・造血幹細胞、さらに巨核球・赤芽球の発生の再現を目指し、そのメカニズムを明らかにするヒト血液発生の基礎研究を京都大学で進めています。その出口例の一つとして、ヒトiPS細胞を材料にした血小板輸血製剤の製造システムの開発に成功し (Cell, 2018)、2019年には世界初のヒトへの投与の安全性を検証する臨床研究が開始されます。

千葉大学では、脊柱管骨折での骨癒合治療、創傷治癒に対する人工血小板を用いた再生医療を整形外科、形成外科と共同で推進し、人工血小板製造の細胞ソースである不死化巨核球細胞株imMKCL (Cell Stem Cell, 2014)を疾患治療に最適化するための開発、疾患iPS細胞技術を用いた早老症に対する創薬、物理化学的細胞外環境因子を包埋する新しい幹細胞培養技術の開発が進行中です。

1. Ito Y, Nakamura S, Sugimoto S, Shigemori T, Kato Y, Ohno M, Sakuma S, Ito K, Kumon H, Hirose H, Okamoto H, Nogawa M, Iwasaki M, Kihara S, Fujio K, Matsumoto T, Higashi N, Hashimoto K, Sawaguchi A, Harimoto K, Nakagawa M, Yamamoto T, Handa M, Watanabe N, Nishi E, Arai F, Nishimura S, Eto K. Turbulence activates platelet biogenesis to enable clinical scale ex vivo production. Cell, 174(3):636-648 (2018).
2. Seo H, Chen SJ, Hashimoto K, Endo H, Nishi Y, Ohta A, Yamamoto T, Hotta A, Sawaguchi A, Hayashi H, Koseki N, Murphy GJ, Fukuda K, Sugimoto N, Eto K. A β1-tubulin-based megakaryocyte maturation reporter system identifies novel drugs that promote platelet production. Blood Advances, 11;2(17): 2262-2272 (2018).
3. Eto K, Kunishima S. Linkage between the mechanisms of thrombocytopenia and thrombosis. Blood, 127(10):1234-1241 (2016).
4. Nishimura S, Nagasaki M, Kunishima S, Sawaguchi A, Sakata A, Sakaguchi H, Ohmori T, Manabe I, Italiano JE Jr, Ryu T, Takayama N, Komuro I, Kadowaki T, Eto K*, Nagai R. IL-1alpha induces thrombopoiesis through megakaryocyte rupture in response to acute platelet needs. J Cell Biol., 209(3), 453-66 (2015).*corresponding author
5. Nakamura S, Takayama N, Hirata S, Seo H, Endo H, Ochi K, Fujita KI, Koike T, Harimoto KI, Dohda T, Watanabe A, Okita K, Takahashi N, Sawaguchi A, Yamanaka S, Nakauchi H, Nishimura S, Eto K. Expandable Megakaryocyte Cell Lines Enable Clinically Applicable Generation of Platelets from Human Induced Pluripotent Stem Cells. Cell Stem Cell, 14(4), 535-48 (2014).

所属・職名

医学部附属病院薬剤部・教授

研究分野

薬物治療学、病態生化学

研究テーマは以下の通り大きく二つに分かれる。

１. 薬剤師業務の過程で上がってきた問題の解決
２. 血管細胞生物学に関数する基礎研究

１については、薬物動態学をベースとし処方設計を目的とするものと、医療安全を準拠し安心な薬物治療を提供するものとに分かれる。

積極的な処方提案をするために、薬物動態制御において難渋した症例や異常動態を示した患者の解析を行っている。

具体的には、各診療科に置けるバンコマイシの処方設計や、ボリコナゾールの小児への投与や胸腔内投与等特殊例を解析している。

また、クロピドグレルを初めとするハイリスク薬に関する適正使用について研究を行っている。 医療安全対策の構築として、処方箋への医薬品別検査表示方式を開発し、医薬品の危険な投与の回避と鑑査の質的向上の解析を行っている。

２については、医薬品の通り道である血管への薬物の影響を明らかにするために、 血管平滑筋細胞の増殖と分化について細胞学的且つ分子レベル的解析を行っている。

更には、脂質異常症等を発端とした病態である動脈硬化症におけるマクロファージの役割についても解析を行っている。 近年、マクロファージの泡沫化の原因がアクロレイン化LDLであり、酸化LDLより泡沫化の程度が強いことを見いだした。

1. Uchida M, Suzuki S, Suzuki T, Ishii I. (2016) p27(Kip1) and p21(Cip1)-independent proliferative inhibition of vascular smooth muscle cells cultured in type-I collagen matrix honeycombs. Microvasc Res. 103:36-40.
2. Ishii I and Uchida M. (2015) Three-Dimensional “Honeycomb” Culture System that Helps to Maintain the Contractile Phenotype of Vascular Smooth Muscle Cells. Muscle Cell and Tissue", book edited by Kunihiro Sakuma, ISBN 978-953-51-2156-5.
3. Matsumoto J, Ariyoshi, N, Sakakibara, M, Nakanishi T, Okubo Y, Shiina N, Fujisaki K, Nagashima T, Nakanishi Y, Tamai I, Yamada H, Takeda H, Ishii I. (2015) Organic anion transporting polypeptide 2B1 expression vcorrelates with uptake of estrone-3-sulfate and cell proliferation in estrogen receptor-positive breast cancer cells. Drug Metab Pharmacokinet. 30(2):133-41.
4. Miura G, Ariyoshi N, Sato Y, Yamaguchi H, Iwata Y, Fujimoto Y, Kobayashi Y, Ishii I. (2014) Genetic and non-genetic factors responsible for antiplatelet effects of clopidogrel in Japanese patients undergoing coronary stent implantation: An algorithm to predict on-clopidogrel platelet reactivity. Thromb Res. 134(4):877-83.
5. Watanabe K, Nakazato Y, Saiki R, Igarashi K, Kitada M, Ishii I.　(2013) Acrolein-conjugated low-density lipoprotein induces macrophage foam cell formation. Atherosclerosis. 227:51-7.

所属・職名

医学部附属病院未来開拓センター・特任准教授

研究分野

遺伝子導入脂肪細胞の移植による持続的酵素補充療法の開発

血中の酵素が遺伝的に欠損もしくは機能低下することで発症する難治性の疾患が数多く知られています。

これらの疾患には欠損した酵素を体内に補充することで治療が可能であると考えられますが、希少疾患であることが多く、 その多くは治療法が確立されていません。

私たちは臨床で移植治療によく使用されている脂肪細胞の優れた特性に着目し、これに欠損酵素の遺伝子を導入し、 これらの酵素を分泌する細胞を作り出し、患者さんの体内に戻すことで、持続的に欠損酵素を体内で補充できる治療法の開発研究を行っています。

具体的には前千葉大学長である齋藤康先生がが中心となって考案された 「遺伝子治療用初代培養脂肪細胞」特許(PCT/JP2003/007721)に基づく技術を家族性LCAT欠損症の治療法に応用し、 LCAT遺伝子導入ヒト脂肪細胞の実用化研究を行っています。

また、他の難治性疾患の治療法として応用展開するための基礎研究も並行して行っています。

1. Kuroda M, Holleboom AG, Stroes ES, Asada S, Aoyagi Y, Kamata K, Yamashita S, Ishibashi S, Saito Y, Bujo H. (2014) Lipoprotein subfractions highly associated with renal damage in familial lecithin:cholesterol acyltransferase deficiency. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 34, 1756-1762.
2. Aoyagi Y, Kuroda M, Asada S, Tanaka S, Konno S, Tanio M, Aso M, Okamoto Y, Nakayama T, Saito Y, Bujo H. (2012) Fibrin glue is a candidate scaffold for long-term therapeutic protein expression in spontaneously differentiated adipocytes in vitro. Exp Cell Res. 318, 8-15.
3. Kuroda M, Bujo H, Aso M, Saito, Y. (2011) Adipocytes as a vehicle for ex vivo gene therapy: Novel replacement therapy for diabetes and other metabolic diseases. J. Diabetes Invest. 2, 333-340.
4. Asada S, Kuroda M, Aoyagi Y, Fukaya Y, Tanaka S, Konno S, Tanio M, Aso M, Satoh K, Okamoto Y, Nakayama T, Saito Y, Bujo H. (2011) Ceiling culture-derived proliferative adipocytes retain high adipogenic potential suitable for use as a vehicle for gene transduction therapy. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 301, C181-C185.
5. Kuroda M, Aoyagi Y, Asada S, Bujo H, Tanaka S, Konno S, Tanio M, Ishii I, Machida K, Matsumoto F, Satoh K, Aso M, Saito Y. (2011) Ceiling culture-derived proliferative adipocytes are a possible delivery vehicle in enzyme replacement therapy in lecithin:cholesterol acyltransferase deficiency. Open Gene Ther. J. 4, 1-10.

所属・職名

医学研究院免疫発生学・准教授

研究分野

生体内（特に呼吸器系組織）における免疫応答についての研究

内科医（特に呼吸器内科医）として、５年以上臨床医療に携わった後、基礎医学研究の世界へ飛び込みました。

ベッドサイドへのフィ－ドバックを目標とした基礎研究（“治療学”）確立を希い、免疫発生学のメンバ－と共に日々研究活動に勤しんでいます。

1. Hirahara K, and Nakayama T. CD4+ T cell subsets in inflammatory diseases: beyond the Tdiv class="membername"/Th2 paradigm. Int. Immunol. 28(4):163-71.
2. Hirahara K, Onodera A, Villario AV, Bonelli M, Sciume G, Laurence A, Sun HW, Brooks RS, Vahedi G, Shih HY, Gtierrez-Cruz G, Iwata S, Suzuki R, Mikami Y, Okamoto Y, Nakayama T, Holland S, Hunter CA, Kanno Y, and O’Shea JJ. Asymmetric action of STAT transcription factors drive transcriptional outputs and cytokine specificity. Immunity. 2015;42(5):877-889.
3. Roychoudhuri R*, Hirahara K*, Mousavi K*, Clever D, Klebanoff CA, Bonelli M, Sciume G, Zare H, Vahedi G, Dema B, Yu Z, Liu H, Takahashi H, Rao M, Muranski P, Crompton JG, Punkosdy G, Bedognetti D, Wang E, Hoffmann V, Rivera J, Marincola FM, Nakamura A, Sartorelli V, Kanno Y, Gattinoni L, Muto A, Igarashi K, O’Shea JJ, Restifo NP. BACH2 represses effector programs to stabilize Treg-mediated immune homeostasis. *These authors are contributed equally to this work. Nature. 2013;498(7455):506-510.
4. Hirahara K, Ghoreschi K, Yang XP, Takahashi H, Laurence A, Vahedi G, Sciume G, Hall AO, Dupont CD, Francisco LM, Chen Q, Tanaka M, Kanno Y, Sun HW, Sharpe AH, Hunter CA, O’Shea JJ. Interleukin-27 priming of T cells controls IL-17 production in trans via induction of the ligand PD-L1. Immunity. 2012;36(6):1017-1030.
5. Hirahara K, Yamashita M, Iwamura C, Shinoda K, Hasegawa A, Yoshizawa H, Koseki H, Gejyo F, Nakayama T. Repressor of GATA regulates TH2-driven allergic airway inflammation and airway hyperresponsiveness. J Allergy Clin Immunol. 2008;122(3):512-520.

所属・職名

医学研究院アレルギー・臨床免疫学・准教授

研究分野

膠原病・アレルギー学

（１）全身性エリテマトーデス、関節リウマチなどの膠原病発症における濾胞T細胞の役割の解明

（２）乾癬、接触性皮膚炎などの皮膚炎症性疾患発症における炎症性細胞、ケラチノサイトの役割の解明

（３）アレルギー疾患、自己免疫疾患発症における転写因子NF-kBの役割の解明

1. Hosokawa J, Suzuki K, Meguro K, Tanaka S, Maezawa Y, Suto A, Fujimura L, Sakamoto A, Clevers H, Ohara O, Nakajima H.IκBNS enhances follicular helper T-cell differentiation and function downstream of ASCl2. J Allergy Clin Immunol. 2017 Jul;140(1):288-291.e8. doi: 10.1016/j.jaci.2016.10.047.
2. Meguro K, Nakagomi D, Suzuki K, Hosokawa J, Fukuta T, Yokota M, Maezawa Y, Suto A, Nakajima H. SOCS3 Expressed in M2 Macrophages Attenuates Contact Hypersensitivity by Suppressing MMP-12 Production. J Invest Dermatol. 2016 Mar;136(3):649-57. doi: 10.1016/j.jid.2015.12.010.
3. Meguro K, Suzuki K, Hosokawa J, Sanayama Y, Tanaka S, Furuta S, Ikeda K, Takatori H, Suto A, Sakamoto A, Ohara O, Nakajima H. Role of Bcl-3 in the development of follicular helper T cells and in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2015 Oct;67(10):2651-60. doi: 10.1002/art.39266.
4. Nakagomi D, Suzuki K, Meguro K, Hosokawa J, Tamachi T, Takatori H, Suto A, Matsue H, Ohara O, Nakayama T, Shimada S, Nakajima H. Matrix metalloproteinase 12 is produced by M2 macrophages and plays important roles in the development of contact hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol. 2015 May;135(5):1397-400. doi: 10.1016/j.jaci.2014.10.055.

所属・職名

医学部附属病院神経内科・准教授

研究分野

末梢神経疾患、神経免疫疾患、臨床神経生理学

末梢神経疾患を対象とした臨床研究・臨床試験を継続しています。

最近は、クロウ・深瀬症候群、ギラン・バレー症候群など稀少疾患を対象とした臨床試験に取り組んでおり、 医師主導治験 5本を調整事務局としてマネジメントしています。その他、クロウ・深瀬症候群の症例レジストリの構築など、 未来の新規治療へつながる臨床研究を行っています。

「現場に必要な治療薬を届ける」と言う最終的な出口を見据えた研究を行うことを心掛けています。

1. Misawa S, Sato Y, Katayama K, et al. (2015) Vascular endothelial growth factor as a predictive marker for POEMS syndrome treatment response: retrospective cohort study. BMJ Open. 5:e009157.
2. Katayama K, Misawa S, Sato Y, et al. (2015) Japanese POEMS syndrome with Thalidomide (J-POST) Trial: study protocol for a phase II/III multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. BMJ Open. 5:e007330.
3. Nasu S, Misawa S, Sekiguchi Y, et al. (2012) Different neurological and physiological profiles in POEMS syndrome and chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 83:476-9.
4. Misawa S, Noto Y, Shibuya K, et al. (2011) Ultrasonographic detection of fasciculations markedly increases diagnosticsensitivity of ALS. Neurology.77:1532-7.
5. Isose S, Misawa S, Kanai K, et al. (2011) POEMS syndrome with Guillan-Barre syndrome-like acute onset: a case report and review of neurological progression in 30 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 82:678-80.